詹天成医生的科普号

局部晚期直肠癌（T4b）致直肠膀胱瘘合并出血、感染及不完全肠梗阻病人的临床多学科综合治疗詹天成 李明 姚云峰 王林 杜长征 赵军 彭亦凡 顾晋作者单位:北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所科室名称，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 结直肠外科北京市海淀区阜成路52号 100142Key laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Colorectal Cacner,Peking University Cancer Hospital & InstituteNo 52 Fucheng Road Beijing China, 100142患者男性，51岁。主诉“大便次数增多一月余”。患者自2010-10开始无明显诱因出现大便次数增多，6-8次/日，为不成形稀便，伴有里急后重，大便偶带鲜血，血与大便相混合，量不多。2010-11上述症状加重，伴有发热，体温最高达39度，尿中伴有大便流出，且体重下降15Kg，直肠指诊：距肛门4厘米前壁可触及隆起型肿物，约占整个肠周，无触痛，表面不平，活动差，肠腔明显狭窄，上极不能触及，指套少量血染。纤维结肠镜检查发现距肛门4厘米粘膜隆起肿块，表面糜烂，管腔狭窄。活检病理诊断为直肠中分化腺癌。盆腔CT提示直肠癌侵犯膀胱。膀胱镜检查提示：膀胱颈6点及三角区肿物，6*150px，表面溃疡糜烂，考虑直肠癌侵犯所致。血常规，生化，肿瘤标志物正常。尿白细胞++。胸片，腹部超声未见明确远处转移征象。盆腔MRI检查：直肠上端肠壁广泛增厚，右侧壁肿块突破外膜，侵犯膀胱，膀胱内可见肠内容物（图1），直肠系膜内，双侧髂血管旁可见多发肿大淋巴结（图2）。临床诊断： 局部进展期直肠癌，T4bN2M0 , IIIC期，直肠膀胱瘘，不全直肠梗阻，下消化道出血，并盆腔局部感染。临床多学科讨论MDT（Multidisciplinary Team，MDT），考虑患者目前无法根治性切除肿瘤，但患者存在不全肠梗阻，并已发生直肠膀胱瘘，且伴有局部出血和感染，宜先行横结肠造瘘，粪便转流，待病情稳定后再进行术前新辅助治疗。2010-12-6行横结肠造口术横结肠造口术后,临床症状消失,便血停止，且体温恢复正常，尿液色清。一周后开始接受新辅助放化疗:10 MV-X IMRT GTV50.6Gy/CTV41.8Gy/22f，化疗增敏，奥沙利铂80mg QW（50mg/m2）+氟尿嘧啶1.5g Bid（1000mg/m2）*4周。放疗后评估：2011-3-14我院MRI：直肠上段肠壁增厚较前减轻，累及长度较前缩小，病变下缘位于肛提肌与直肠交界处以上约4厘米，病变侵犯肠壁肌层，右侧壁突破外膜形成肿块较前明显缩小，膀胱顶后壁仍见不规则增厚，直肠右侧系膜筋膜局部肿块亦较前明显缩小。直肠系膜内，双侧髂血管旁多发肿大淋巴结较前明显缩小（图3，图4）。2011-3-15我院PET-CT：直乙交界部癌，侵犯膀胱三角，伴有直肠周围系膜，腹膜后，双侧髂血管旁淋巴结转移。全身除上述病变外,未见肿瘤远处转移。再次MDT讨论：考虑目前患者直肠癌，直肠膀胱瘘经过术前放化疗明显好转，患者主诉尿色清，考虑瘘口已闭合，但肿瘤已侵犯膀胱，且伴有盆腔多发淋巴结转移，因此考虑行全盆腔脏器切除术（ Total pelvic exenteration ，TPE）+输尿管皮肤造瘘术较为适合。2011-3-31行根治性全盆腔脏器切除术+输尿管皮肤造瘘术（图5）。手术标本见图6,7,8。病理结果：手术标本未见癌组织，未见脉管癌栓，淋巴结未见癌转移（0 / 22）。符合新辅助放化疗后病理完全缓解（Pathological complete response，PCR）。术后MRI（2011-4-21）:全盆腔脏器切除术后改变，盆腔未见明确异常强化灶，未见肿大淋巴结。(图9)对局部进展期直肠癌( locally advanced rectal carcinoma , LARC)的治疗，根据临床指南[1]应当采用术前新辅助治疗。但是，如果肿瘤侵犯膀胱三角，导致直肠膀胱漏，是临床上比较棘手的问题[2,3]，需要临床多学科的综合治疗[4,5,6]。此患者开始所有的症状如发热，便血，粪尿，以及不完全肠梗阻，均由直肠肿瘤引发膀胱漏所致，尽管没有远处转移，但针对局部晚期的新辅助治疗同样难以实施。经过一期粪便转流，所有症状在一周内消失，为下一步治疗奠定了基础。通常直肠癌侵犯膀胱大多发生在上段直肠，或乙状结肠[2,3]。最容易发生的部位是膀胱顶部，临床处理较为简单[7,8]。最常用的办法是连同侵犯的膀胱壁做整块切除[7,8,9,10]。需要特殊处理的是中下段直肠癌，特别是男性病人，这时肿瘤通常位于直肠中段的前壁，最容易侵犯的是膀胱，且靠近膀胱三角[9,10,11,12]。下段的直肠癌较易侵犯前列腺与精囊腺[9,11]。直肠癌侵犯膀胱形成直肠膀胱漏导致粪尿的发生率较低[2,3]。单纯的直肠切除会导致膀胱肿瘤残留，我们采用术前的新辅助治疗方案，选择最常用的奥沙利铂为主联合5-FU，即FOLFOX方案[13,14,15,16]，联合术前放疗50.6Gy的放疗剂量。再次评估显示肿瘤较前缩小。PET显示没有全身其他远隔部位的转移。故选择TPE切除。对直肠癌的手术后PCR,现有的证据证明仍然要进行术后的辅助治疗[1,13,14,15,16]。此病人术后出现PCR，经过多学科讨论认为：尽管病理是PCR, ,仍然应该接受手术后的辅助化疗。MDT认为,本病人适合的辅助治疗方案为FOLFOX 方案.疗程上可以把术前辅助化疗的时间减去,进行5个周期的化疗。我们的病例提示，对于局部晚期的直肠癌，只要没有远处转移，尽管出现直肠膀胱漏等复杂情况，仍然可以采用积极的多学科治疗获得彻底根治。参考文献1，National Comprehensive Cancer Network. Colon/Rectal Cancer Version v.2.2010.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon/rectal.pdf2，Hida JI , Yasuto miM, M aruyama T , et al. Results from pelvic exenteration for loca lly advanced colorectal cancer with lymph node metastasis . Dis Colon Rectum, 1998, 41( 2) : 165-168.3，Walley JT , E l i zabet h BS . Loccal l y recu rren t rectal cancer : Role of composite resection of exten si ve pel vic t um ors w it h strategies for m i n i m izi ng ri sk of recu rrence . J Surg Onco, l 2000, 73( 1) : 47-58.4, J vretveit. Five ways to describe a multidisciplinary team [J]. J Interprof Care, 1996, 10(2): 163-171.5，Sharma A, Sharp DM, Walker LG, et al. Colorectal MDTs: the team’s perspective [J].Colorectal Dis, 2007,10(1): 63–68.6，Jessop J, Beagley C, Heald RJ. The Pelican Cancer Foundation and The English National MDT-TME Development Programme [J].Colorectal Dis. 2006, 8 (Suppl 3): 1-2.7，Ike H, Sh i m adaH, Y a m aguch i S , et a. l Outco m e of totalp el vic exenterat i on f or pri m ary rectal cancer . Dis Co l on Rect um, 2003, 46 ( 4 ) :474480.8. Yamada K, Ishizaw a T , Niw a K, et al. Pelvic exent erat ion and sacral resection for locally advanced primary and recurrent rectal cancer. Dis Colon Rectum, 2002, 45(8) : 1078-1084.9. Wiig JN, Poulsen JP, Larsen S, et al.T ot al pelvic exenteration with preoperative irradiation for advanced primary and recurrent rectal cancer. Eur J Surg, 2002, 168( 1) : 42-48.10. LOPEZ MJ , BARRIOS L. Evolution of pelvic exenteration [ J ] .Surg Oncol Clin N Am ,2005 ,14 :5872606.11. 万远廉, 刘玉村, 汤坚强, 等. 盆腔脏器联合切除在局部进展期直肠癌治疗中的意义. 中国实用外科杂志, 2002, 22 ( 10 ) : 608-61012．潘义生, 万远廉, 刘玉村, 等. 原发和复发直肠癌行全盆腔脏器切除术的疗效分析. 中国现代医学杂志, 2005 , 15( ) : 332-33513. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet, 2001. 358(9290): p. 1291-304.14. Bosset, J.F., et al., Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med, 2006. 355(11): p. 1114-23.15. Gerard, J.P., et al., Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD 9203. J Clin Oncol, 2006. 24(28): p. 4620-5.16. Bujko, K., et al., Long-term results of a randomized trial comparing preoperative short-course radiotherapy with preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg, 2006. 93(10): p. 1215-23.

临床多学科合作模式治疗直肠癌肝转移—实例报道詹天成 李明 顾晋 结直肠癌肝转移在外科临床非常多见。对于这类疾病，不同的学科有着不同的认识。特别是在一些综合医院，外科收治了这类病人，往往会出现先切除自己可以切除的病灶，然后让病人到肿瘤专科医院或肿瘤科去做化疗。许多直肠癌肝转移病人为一个，直肠癌肝转移往返奔波于各类医院。最后得出的结果也不尽相同。让病人及家属不知所云，一头雾水。近年来，临床多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）的概念逐渐兴起，人们认识到，我们面临的疾病有时是一个非常复杂的个体，涉及多学科的问题，特别是我们的社会逐渐凸显的老龄化问题，除了肿瘤疾病本身，还往往伴有全身多脏器的功能障碍，肿瘤本身也涉及多学科如外科，内科，放疗科，病理科，介入科，医学影像等多学科协作治疗，本文就一个特殊的临床病例，探讨临床多学科团队在肿瘤治疗中的作用。病例资料患者男性，53岁，2005年6月诊断为直肠癌，同时性肝右叶单发转移灶（直径50px），于外院行直肠癌低位前切除术（LAR），术中同时对肝转移灶进行射频治疗。术后病理：直肠中分化腺癌4*4*25px，侵透外膜，肠周淋巴结2/4（pT3NxM1）。术后采用Xelox方案辅助化疗6周期，（奥沙利铂250mg D1，卡培他滨1.5gBid D1-14），盆腔放疗仅3300cGy后因膀胱炎终止。术后定期复查，未见明显异常。2007年4月复查PET，腹部CT和肠镜证实为：吻合口复发，肝S8，S3两个直径25px转移灶。我院经多学科MDT讨论，于2007-5-24在结直肠外科行腹会阴联合切除术，同时由肝胆外科医师行肝左叶及肝右叶部分切除术，病理：直肠中低分化腺癌，0.8*12.5px，侵至肌层，脉管癌栓（-），K-ras基因野生型，肝脏病灶为中低分化腺癌。2007年7月-2007年11月间，经过临床MDT讨论，让患者接受全身辅助化疗，方案为Folfiri+爱必妥，共2周期，伊立替康140mg QW*6（80mg/m2），爱必妥700mg D1（400mg/m2），400mg D8，15，22，29，35(250mg/m2)，休息8周后原方案进行第2周期治疗。定期复查疾病无进展。2009年1月患者出现骶尾部疼痛，医学影像科报告：骨扫描及盆腔CT提示骶尾骨转移，余检查未见异常。再次经多学科讨论，于我院放疗科进行调强放化疗：GTV 60Gy/30f，CTV 54Gy/30f，希罗达1000mg Bid，爱必妥600mg D1（400mg/m2），400mg D8，15，22(250mg/m2)，治疗后评价疾病稳定，其后复查均未见疾病进展。目前患者工作，生活正常。讨 论一、临床多学科团队（MDT）简介及北京大学肿瘤医院经验MDT 通常指来自两个以上相关学科，一般包括多个学科的专家，形成相对固定的专家组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出诊疗意见的临床治疗模式。MDT 在国外的大型医院已经成为疾病治疗的重要模式，针对直肠癌的多学科综合治疗在国际上非常普遍。文献报道，在英国，国家健康保险计划（the NHS Cancer Plan）已经把直肠癌MDT 的治疗模式列入其中[1]。Sharma 对直肠癌MDT进行了科学的评价研究，他随访了253 名结直肠外科医生，采用问卷的形式对MDT 进行评估，96.5％的医生认为MDT对直肠癌病人的治疗有益，78.6％的人认为MDT 是个好的模式[2]。通过我们对2001-2005年来我科MDT的总结，MDT改变了34.63% (71/205)直肠癌的治疗策略，特别是这些患者术前术后的综合治疗策略。而患者也从MDT的讨论中有巨大的获益，我们的研究表明MDT明显提高了低位直肠癌患者（肿瘤下缘距肛缘<125px< span="">）的保肛率 (P=0.041)，局部复发率也明显降低 （P=0.042)，从而明显改善了患者的五年生存率（77.20% vs 69.80%，P=0.049)。二、结直肠肝转移的综合治疗肝脏是结直肠癌最常见转移部位， 35.0%的患者确诊时已发生肝转移， 其中同时性肝转移率为15.0%-25.0%， 异时性肝转移为40.0%-50.0% 。而且尸检发现， 60.0%-70.0%的结、直肠癌患者发生肝转移[3]。发生肝转移后患者自然生存期为4-18个月，对肝转移灶实行手术切除后患者5年生存率为0.0%-50.0%[4]。随着外科技术的进步，结直肠癌肝转移灶外科手术切除的死亡率为0-5.0%， 并发症的发生率为33.0%[5]。因此，结直肠癌出现肝转移并不意味着失去治愈机会。目前手术切除仍然是结直肠癌肝转移的主要治疗手段三、当前结直肠癌肝转移存在的问题对结直肠癌肝转移，在临床上治疗方法亟待规范。通常遇到的情况是，一些医生在初诊此病时，往往从个人的角度只考虑是否可以切除结肠或直肠病灶，对于发生的肝转移则推到其他医院就诊。他们比较普遍的做法是不管肝脏的转移病灶，只顾切除自己能切除的结直肠，然后让病人到专科医院就诊。我们认为这种做法是不负责任的。其原因包括外科医生的知识水平和技术，科室经济利益和医院科室之间的恶性竞争。导致了病人没有得到最佳的综合治疗。四、临床多学科MDT模式，使结直肠癌肝转移的治疗得到规范（一）正确的术前分期和判断结直肠癌肝转移，在开始任何治疗前应该首先对病人进行术前分期，判断结肠癌和直肠癌的情况，并对肝脏的转移进行评估。通常的方法是纤维结肠镜对肠道癌进行病理评价，通过B型超声，增强CT，以及MRI对肝脏转移灶进行科学的评价。一般把结直肠肝转移分为三种：1、可切除；2、潜在可切除；3、不可切除。这三种类型的病灶在临床处理方面是显著不同的。因此，临床多学科MDT对病人进行会诊十分必要。本病例如果初治是来我院的话，我们通常不会马上进行手术。而是要对该患者进行准确的术前评估，经过严格的MDT讨论，才能确定进一步治疗方案。通过对患者的病史资料加以分析，患者在2005年6月初诊直肠癌时已经发生了同时性肝转移，术前分期应定为IV期，根据当时的腹部CT检查，我们可以看到肝转移病灶位于肝右叶第VI段，直径约50px，可以评估为可切除直肠癌，应行直肠癌原发灶切除+肝转移灶切除术。（二）术前治疗在以往我们的工作中经常会碰到结直肠癌肝转移灶无法I期切除的情况，其中的原因主要有：（1）转移灶较多或者体积较大或者位置较深。（2）患者自身条件难以耐受同期切除手术。由于肝脏的多发病灶至少是潜在可切除的，如果没有结直肠的梗阻，穿孔，出血等严重情况，一般优先考虑术前的化疗，因为，一些病人通过术前的化疗，肝脏病灶可能由潜在可切除或不可切除转变为可切除病灶，这也遵循了当前国际上较为热点的“Liver-First ”原则。而该患者由于没有经过MDT讨论，因此既没有实行同期切除手术，也没有进行术前新辅助化疗，我们认为在治疗上是不合适的。在2007年4月该患者被证实为吻合口复发，肝脏两个转移灶，分别位于S8，S3，直径25px。我院经多学科MDT讨论后认为：直肠吻合口复发灶及肝转移病灶均为可切除病灶。（三）结直肠癌肝转移的外科治疗1、结直肠癌肝转移手术适应证虽然对结直肠癌肝转移的手术适应症报道不尽相同，综合来看主要有：①病人一般情况良好，可以耐受手术，肝脏储备充足；②结直肠癌原发灶能根治切除；③肝切除在技术上可行，例如单发转移灶远离大血管，发生在一叶内多个转移灶等；④无肝外，包括门静脉旁淋巴结转移；⑤手术医生的经验和技术可以胜任。因此术前应对病人进行个体化评估，检测肝功能，行B超，CT或MRI检查，以了解肝转移的位置，数量，和大小，确定能否手术。有报道认为在肝切除术前联合应用腹腔镜和腹腔镜超声波检查可以避免不必要的开腹探查[6]。只要能够根治性切除，同时发现的结直肠复发灶并非手术禁忌，因此术前行肠镜或钡灌肠检查是必要的。而术前肝占位穿刺活检并非必要，活检阴性并不能改变治疗方案[7]。文献研究认为， 结、直肠癌肝转移患者的预后与原发灶淋巴结的转移状态、肝转移灶的数目、肝转移灶的大小、肝转移灶区域淋巴结转移数目、肝脏切缘及门静脉瘤栓病理学特征[8， 9]、无瘤间期以及术前CEA 水平有关[10]。2、手术方法在术式选择上，多数学者主张只要肝切缘无癌残留，即可达到治愈目的。因此主张采用以病灶来中心的不规则切除术，对肝脏的切除范围，应距肿瘤灶边缘1 cm以上。研究表明[11，12]，切缘阴性患者中，切缘距离并不影响术后复发率，术后复发的患者中仅3. 6%为切缘处复发。但考虑到有少部分结直肠癌肝转移肿瘤细胞有随Glissons系统播散形成微小转移灶的可能性，为了能确保术后切缘病理阴性，尽量降低术后肝内复发的可能性，“1 cm”法则仍应是结直肠癌肝转移手术治疗的一个基本原则。3、肝转移切除手术后的复发如何处理肝转移术后再复发，对只发现在肝脏再次复发的病人，只要病情允许仍应首先考虑肝切除术。其手术适应症与首次手术时相同，但由于第一次手术对肝脏的损伤，使术前的影像学检查定位较困难，所以术中B超十分重要。肝转移再复发二次手术的死亡率较低，约为0-11%，这可能与病人的选择有关。中位生存时间从21-40月，甚至有较长的长期生存率。这些研究表明：手术切除肝转移再复发，不但在技术上可行，而且是目前唯一可行能够延长病人生存期的方法。并且应该认识到，大多数肝转移再复发并非真正意义上的“复发”，而是由于在第一次肝切除手术时被忽视的病灶进一步发展，所以，应该在第一次手术时细致准确的寻找并定位肝转移灶，以避免再次手术[13-16]。因此，第一次肝切除手术后，应该定期严密随诊，并且附以全身或局部的综合治疗，以期进一步控制肿瘤细胞的发展。对于结直肠癌确诊时合并可切除肝脏转移的病人，以往主张在原发灶切除后2～3个月再切除肝转移灶，目前这一概念有所改变，即提倡Ⅰ期同时手术切除原发灶和肝转移灶[17-19]，但是，同期手术毕竟增加了手术创伤，应根据病人的具体情况、医院的医疗条件等综合分析后加以选择，假如肝和结直肠切除范围都较广泛(如扩大的肝叶切除) ，则临床上更多选择分期手术切除。本例患者初诊时即已经是直肠癌肝转移，经过治疗获得了两年的生存期，再次复发后，在我院MDT讨论认为，原发灶和肝转移灶均可切除，并且肝转移灶较小，故未进行术前化疗，患者身体素质较好，因此行同期腹会阴联合切除术+肝转移灶楔形切除术，达到了病灶的R0切除，患者恢复良好。（四）术后辅助治疗手术后的治疗策略仍然需多学科讨论，首先，本例患者诊断为直肠癌根治术后复发转移再次手术后，根据目前临床治疗指南，术后辅助治疗原则等同于初次根治术后辅助治疗原则。其次，患者第一次手术后采用Xelox方案进行化疗6周期，虽然后来出现复发转移，但是已为辅助化疗后1年半，因此判定第一次辅助化疗有效。但是经与患者交流后，患者表示由于副反应较大，不同意再次使用Xelox方案进行化疗，因此，经讨论后决定采用二线化疗方案（Folfiri）。第三，由于患者经济条件较好，且为术后复发并再次转移病例，因此考虑加用靶向药物治疗。西妥昔单抗是人鼠嵌合型的单克隆抗体，其靶点为EGFR，西妥昔单抗（C225， 爱必妥TM） 于2004 年被FDA 正式批准用于治疗晚期肠癌[20，21]，成为目前为止FDA 批准的作用于细胞外EGFR 的仅有的两个药物之一，另一个是新近批准的名为panitumumab 的药物[22] 。我们对本例患者二次术后给与了伊立替康+爱必妥方案的全身辅助化疗，耐受性良好，术后定期随访未发现疾病进展，各项肿瘤标志物均正常，仅在二次术后2年左右发现骨转移，治疗方案调整为放化疗后疾病控制满意，存活至今，生活质量较高。综上所述，目前对于直肠癌，特别是中晚期直肠癌的治疗早已由单纯的手术或者药物治疗转变为多学科，多中心为主的综合治疗，应根据每一个患者的具体情况进行具体分析，经过多学科合作，制定个体化治疗方案，通过治疗，可以使患者得到生存期的延长和生活质量的提高。